2024年1月20日，首都医科大学附属北京朝阳医院眼科教授陶勇和主治医师张涛在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）的发表了一例泪血症（Hemolacria）病例。
这名51岁的男性因流血泪1小时到北京朝阳医院急诊科就诊。在就诊前4小时，他在一次打斗中发生面部钝挫伤。之后因鼻部疼痛和鼻出血到急诊科就诊，并接受鼻填塞治疗。从急诊科出院后1小时，患者再次出现了血泪、视力模糊和眼痛症状，因此返回急诊科就诊。患者无眼部或鼻部手术史。查体发现双眼上下泪点均有血液渗出（上图箭头指示位置，图中为右眼），并且血液沿下眼睑边缘积聚，这一情况被称为泪血症（Hemolacria）。眼部其他检查（包括裂隙灯检查）结果正常。检查还发现持续鼻出血和鼻梁瘀斑。颅脑和眼眶计算机断层扫描（CT）未发现骨折。
诊断结果为患者因鼻出血接受后鼻填塞治疗后，血液逆流通过鼻泪管系统，导致泪血症。针对持续鼻出血，医师对患者左侧鼻腔重新进行填塞治疗，并且局部使用肾上腺素，半小时后血泪停止。
陶勇医生近期研究成果介绍：
自愈合微球装载外泌体，治疗玻璃体视网膜疾病
2023年10月23日，首都医科大学附属北京朝阳医院陶勇教授 、中国科学院过程工程研究所魏炜研究员、马光辉院士等在Nature子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为： Exosome-loaded degradable polymeric microcapsules for the treatment of vitreoretinal diseases 的研究论文。
该研究开发了一种基于自愈合微球装载外泌体的新型“假细胞”配方，用于治疗多种玻璃体视网膜疾病。
许多基于细胞的治疗方法的益处涉及旁分泌机制。因此，在有研究团队探索了使用更稳定的细胞分泌成分 （例如外泌体） 作为治疗成分来治疗眼部疾病的可行性。
受此启发，陶勇团队中国科学院过程工程研究所马光辉/魏炜团队展开了合作。提出了一个“假细胞”配方平台。 在这个平台上，从细胞中分离的外泌体（Exosomes）被装载到了由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）构成的具有微孔的自愈合微球（Self-healing microcapsules） 中， 研究团队将其称为——ExoCaps。
向眼睛玻璃体内注射后，ExoCaps在玻璃体腔下部沉淀。由于活细胞悬浮在玻璃体腔内可引起视力模糊，因此将ExoCaps放置在其下部区域可以避免视力模糊。此外，外泌体随着微球在一个月内的降解而逐渐释放，为长期治疗效果铺平了道路。
通过使用视网膜缺血再灌注损伤 （RIRI） 和分枝杆菌葡萄膜炎 （PMU） 模型，研究团队检测了两种不同的ExoCap配方的应用，分别基于间充质干细胞来源的外泌体（MExo） 和Treg细胞来源的外泌体（TrExo） 的微球。
在视网膜缺血再灌注损伤（RIRI）的小鼠模型的眼睛玻璃体腔内注射，装载了小鼠间充质干细胞来源的外泌体（MExo）的ExoCap在玻璃体腔下部定植，在降解过程中释放外泌体超过一个月，并导致视网膜厚度恢复到接近健康视网膜的水平。
而在分枝杆菌葡萄膜炎小鼠和非人类灵长类动物模型中，玻璃体腔内注射装载了猴Treg细胞来源的外泌体（TrExo） 的ExoCap，导致炎症细胞水平显著降低。
研究团队在小鼠以及非人灵长类动物的玻璃体视网膜疾病模型中均验证了这一基于自愈合微球装载外泌体的新型“假细胞”的治疗潜力。这种可冻干保存的封装外泌体的微球可能为玻璃体视网膜疾病提供替代治疗选择。
论文共同通讯作者陶勇教授表示， 这项研究仍处于临床前阶段，但考虑到外泌体是内源性细胞产生的天然囊泡，具有良好的生物相容性，而构成自愈合微球的材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物 （PLGA） 已被批准用于临床，因此，ExoCap有潜力转化到临床应用。
外泌体联合VEGF，治疗眼底新生血管性疾病
2021年7月26日，首都医科大学附属北京朝阳医院陶勇教授联合中科院过程工程所生化工程国家重点实验室魏炜研究员团队和澳大利亚昆士兰大学余迪教授团队，在Nature子刊Nature Biomedical Engineering发表了题为：Reduction of choroidal neovascularization via cleavable VEGF antibodies conjugated to exosomes derived from regulatory T cells 的研究论文。该研究提出了优于现有的单独VEGF抗体治疗的新策略。
陶勇教授团队通过建立眼内液临床样本库和发展微流控眼内液检测方法，发现眼底新生血管性疾病不仅含有高水平的VEGF，而且富集了IL-6、IL-1β、TNF等大量的炎症因子，并且相互之间具有明显的正相关性，揭示了眼底新生血管发生发展过程中血管新生和炎症之间的紧密互作关系，并以此提出了“抗VEGF-抗炎”协同治疗的新思路。
在此基础上，陶勇教授团队与魏炜研究员团队和余迪教授团队合作，利用体内具有天然抗炎活性的基于调节性T细胞外泌体 （rEXS） 为载体，通过基质金属蛋白酶（MMP）敏感肽段（cL）连接VEGF抗体（aV），创建了rEXS-cL-aV体系。
当向玻璃体腔注射后，利用rEXS向炎症部位的趋化性，携带aV富集于眼底新生血管病灶，随后利用病灶部位高表达的MMP酶解敏感肽段cL并释放aV。在上述时空耦合递送的基础上，分别利用rEXS的抑制炎症作用和aV的抑制血管生成作用实现协同增效。在小鼠和食蟹猴的脉络膜新生血管模型中，单次注射即可显著抑制新生血管性疾病的发生和发展，并且效果显著优于现有的单独VEGF抗体治疗策略。
上述成果仍属于动物水平的临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步研究。但自体细胞组分和已批准抗体的安全性、治疗结果的有效性和重现性，该制剂具有较好临床转化潜力。研究团队正在按照相关要求合作推进临床个体化治疗的研究。
论文给他通讯作者陶勇教授表示， 未来将继续将外泌体与不同细胞因子抗体进行连接，实现多重调控，拓宽治疗效果，并在干眼症、黄斑水肿等其他眼病探索新型治疗研究，完善临床实验前的研究工作，争取早日让眼病患者享受到这一技术。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm2307811
https://www.nature.com/articles/s41551-023-01112-3
https://www.nature.com/articles/s41551-021-00764-3
